真菌过敏性哮喘

　　1、真菌变应性哮喘的临床症状

　　真菌过敏性哮喘真菌变应性哮喘是支气管哮喘中比较常见的一种类型，主要是特应性素质患者由于吸入或食入真菌变应原后引起气道高反应性和气道变应性炎症而导致的广泛的可逆性呼吸道堵塞综合征，由于这种真菌的侵入是非感染性的，真菌在气道内的逗留时间较短且可被气道内的巨噬细胞等所吞噬，故症状往往是一过性和可逆性的，但由此可以触发一系列的免疫反应如迟发相哮喘反应中的气道变应性炎症等。

　　真菌性哮喘的发病有一定的季节性，但不像花粉过敏性哮喘那样明显，病人一般在接触真菌变应原后突然发病，前驱症状可有鼻痒，喷嚏，清涕，咳嗽，胸闷等，如不及时处理，可因支气管堵塞加重而出现哮喘发作，哮喘轻度发作时，患者神志清楚，可以平卧，无发绀，活动轻度受限；中度发作时，患者稍事活动即可气短，不能平卧，常有辅助呼吸，呼吸频率增加，可有轻度发绀出现；重度发作时，患者被迫端座位，两手前撑耸肩，额部冷汗或大汗淋漓，发绀，哮喘发作频率及持续时间有很大差异，伴有呼吸道感染时，咳嗽常为突出症状，咳脓痰或白痰，有时伴体温升高，部分患者可表现为慢性阵发性咳嗽，无典型哮喘发作，目前称之为咳嗽变异性哮喘。

　　哮喘缓解期或非典型的哮喘患者，可无明显体征，在发作时，胸廓饱满，呈吸气状，叩诊为过清音，心浊音界缩小，呼气时可闻及哮鸣音，如果哮喘发作严重，呼吸困难加剧，而哮鸣音反而减少，哮喘严重发作持续24h以上称哮喘持续状态，患者极度呼吸困难，烦躁不安，大量出汗，发绀，可发展到血压下降，神志不清或昏迷，呼吸衰竭，长期反复发作和感染者可并发慢性支气管炎，肺气肿等，严重发作时可并发气胸，纵隔气肿，肺不张，晚期可并发肺源性心脏病。

　　2、其他真菌性变应性呼吸道疾病

　　真菌除可以诱发变应性哮喘外，还可诱发其他肺实质的真菌性支气管肺的变应性疾病，如真菌诱发的变应性肺炎（又称真菌性外源性变应性肺泡炎）等，这是一组非IgE介导的真菌性变态反应在肺部的表现，其发病机制，病理生理和临床过程均与支气管哮喘有较大区别，作为哮喘防治工作者对这疾病也应有所了解，以便于临床工作中鉴别诊断和治疗。

　　这些病人常由于吸入生活或职业环境中的各种真菌孢子而致病，有些非真菌性的无机或有机粉尘，化学或药物等颗粒，吸入后也可致病，但真菌为其主要的病原。

　　该类疾病在临床上可分为两类，一类为速发型，称急性过敏性肺炎，症状为在大量吸入致敏真菌后4～8h内出现畏寒，发热，咳嗽，咳痰，喘憋，乏力，头痛，肺底有湿性啰音，末梢血白细胞增高等，重者可有肺组织浸润性病变，肺功能可出现通气功能不足，二类为隐匿型，亦称亚急性或慢性过敏性肺炎，是由于长期吸入某种真菌孢子，短期内不出现症状，日久逐渐出现咳嗽，气促，乏力，消瘦，活动后气喘明显，肺底湿啰音，可有杵状指，胸部X线出现肺纹理增多，晚期广泛肺纤维化，肺功能为限制性通气功能不足，肺组织出现不可逆病变，预后不好。

　　真菌是一类种类十分庞大的微生物，据不完全统计，自然界大约有10万多种，土壤、河流、海洋及一切有机质上均有生长。这些微生物在频繁的繁殖过程中，随风将大量的孢子和菌丝碎片释放到空气中，构成了对变态反应性哮喘患者的严重威胁。真菌的传播主要是靠孢子，当然一些真菌的子实体、菌核和菌丝碎片等也可以传播。传播的方式有多种，包括风力传播、水力传播、动物传播、人为传播等，其中风力传播最为重要。真菌虽然不在空气中繁殖，但是它的孢子却大量地随风飘浮到空中。其原因是真菌的孢子数量极大，体积又很小，有些真菌的孢子成熟后又容易与产孢组织分离，因此借风力到处传播。

　　真菌分布广泛，受到地理、气候等因素的影响，大气中真菌的种类和含量变化很大， 受到生活条件和生活习俗的影响，室内真菌的浓度也有很大的差异。致敏性强且空气中飘散数量大的真菌种类有数百种，引起人体致敏的主要是室内真菌。其中毛霉科中的毛霉、根霉、梨头霉、共头霉等，既是条件致病菌，也是引起变态反应的重要致敏真菌。

　　1、病史采集

　　真菌变应性哮喘患者的病史采集非常重要，不但有助于哮喘的诊断，而且也有助于寻找致敏真菌，因此，除一般病史采集中的项目外，特别应询问患者的发病与职业，生活和工作环境的关系，可疑的诱发因素，前驱症状，病程经过和既往发病及诊治情况等，个人和家族过敏史也是有价值的参考资料。

　　2、临床检查

　　典型的支气管哮喘表现为广泛的支气管病变，发作时，患者呈呼气性呼吸困难，肺部可闻及呼气性哮鸣音，病程较长者可形成桶状胸，婴幼儿可有鸡胸畸形，早期患者在缓解期可无任何体征。

　　3、真菌抗原的体内试验

　　（1）皮肤试验：这是在真菌变应性哮喘的特异性诊断中应用最广的常规检测方法，一般用1∶100真菌抗原浸液，采用1ml注射器，配用4号注射针头，在病人上臂外侧皮内轻轻注入0、01～0、02ml，15～20min观察皮肤反应，真菌变应原皮肤试验除出现速发相反应，还经常出现迟发相反应，应予注意。

　　（2）支气管激发试验：结果准确可靠，由于采用真菌变应原制剂作吸入激发试验时可诱发症状，应在严密观察下进行，因经常出现迟发相反应，在试验后的6～24h内可再度出现哮喘反应，应予注意。

　　4、真菌变态反应的体外诊断

　　（1）放射变应原吸附试验（RAST）：将真菌变应原吸附在固相支持物上，加入病人血清，如病人血清内含有对该真菌的特异性IgE抗体，则两相结合不能洗脱，当再加入用同位素标记的马抗人IgE血清时，则三者结合成一带有放射性的复合物，可以在γ计数器上测出具体的放射量，放射量与病人特异性IgE 的量成正比，可据以判断病人是否对真菌变态反应及其过敏的程度。

　　（2）酶联变应原吸附试验（ELISA）：其原理为先用真菌变应原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待测病人血清，再加入羊抗人酶标IgE抗体，再加入该酶的底物，中止反应，利用其显色反应，在酶标比色仪上测定OD值，以判断病人对真菌的敏感性及敏感程度。

　　（3）嗜碱粒细胞脱颗粒试验：取病人静脉血，经抗凝处理后，离心层析提取嗜碱粒细胞，将病人嗜碱粒细胞移入两个试管，分别加入真菌变应原及空白变应原溶媒，在37℃孵育30min后，用阿利新兰（Alcian blue）染色，在血细胞计数器下分别计数嗜碱粒细胞数，如果与真菌变应原共孵的样本所计嗜碱粒细胞，少于与空白变应原溶媒共孵的样本30%以上，说明由于特异性抗原抗体反应，导致30%以上的嗜碱粒细胞脱颗粒不能在显微镜下检出，即属阳性反应，脱颗粒的百分比越高，显示过敏程度越重。

　　（4）组胺释放试验：此试验的原理在于将病人的血细胞，经与真菌变应原作用后，检测其组胺释放的量，病人对真菌的敏感性越高，组胺释放的量越高，由此测定病人对真菌的致敏程度。

　　（5）真菌抗原抗体的琼脂扩散试验：此试验可对真菌过敏性肺炎，肺泡炎或过敏性支气管肺曲菌病患者进行特异性诊断，一般采用琼脂双扩散法，将病人血清与不同浓度的真菌变应原进行扩散试验，以观察沉淀线的出现，此法在国内对烟曲霉及青霉等抗原均已获得阳性结果，对明确病人致病菌种是较好的客观依据。

　　（6）病人痰液或支气管分泌物的真菌直接涂片检查：从病人由深部咳出的新鲜痰液中挑取少许黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄摊开，不等干燥，即以 0、05%乳酸棉蓝1滴，5min后在显微镜下检查浅蓝染色的真菌孢子或菌丝体，若多次检查阳性，可作为诊断真菌变态反应的参考性依据。

　　对于真菌变态反应的诊断，除上述各种体内外试验外，对于病人生活环境及工作环境的实地调查，亦有重要意义，调查中应着重注意患者居住或工作场所的温度湿度，采光情况，卫生状况，室内外及附近有无明显的真菌滋生源，并应在现场进行真菌曝片采样及曝皿培养，以实地估测环境中真菌的含量与种类。

　　5、肺功能检查

　　在临床缓解期的部分哮喘患者中，可有闭合容量（CV）/肺活量（VC）%，闭合气量（CC）/TLC%，中期流速（MMEF）和Vma×50%的异常，哮喘发作时，则有关呼气流速的各项指标均显著下降，如第1秒用力呼气容量（FEV1），FEVl/用力肺活量 （FVC）%，MMEF均减少，由于气体阻塞和肺泡过度膨胀，结果残气量（RV），功能残气量（FRC）及RV/TCL比值增大，当吸入1%异丙基肾上腺素或0、2%沙丁胺醇雾化液后，上述指标可有改善，如果FEV1增加15%以上，则有助于支气管哮喘的诊断，中度或重度哮喘，吸入气体在肺内分布不均，通气/血流比率失调，生理死腔和生理静-动脉分流增加，导致Pa02降低，但PaC02正常或稍减低，当严重哮喘或哮喘持续状态，Pa02进一步下降，由于呼吸肌疲劳，PaC02可增加，并发呼吸性酸中毒，预示病情严重。

　　6、气道反应性测定

　　吸入组胺，醋甲胆碱，二氧化硫，前列腺素F2α，服用β阻滞剂，运动负荷等，均可诱发哮喘，可通过测定FEVl，最大呼气流速，气道阻力等检测，在吸入激发剂后，立即并每隔15～30min复查1次，一般采用醋甲胆碱，因其反应快，作用时间短，从0、05mg/L开始，逐渐增量，至吸入后FEV1减低超过 20%，或气道传导率下降大于35%，称为该药的阈值，哮喘患者吸入醋甲胆碱引起气道痉挛的敏感性较正常人高100～1000倍，激发药物剂量-反应曲线的斜率称为反应性，哮喘患者反应性增高，吸烟者也较非吸烟者升高，诱发的气道阻塞经15～30min可自然消失，但在发作期的患者可引起严重哮喘，甚至导致窒息，故需严格掌握适应证，并准备好支气管扩张剂，抗休克药物和其他抢救措施，近年来采用气道反应测定仪，连续记录气道阻力，当其上升2倍，或持续升高2min时的药物累积量作为敏感性指标，吸入生理盐水时的气道阻力，称为起始阻力；气道阻力上升时吸入药物的最小累积量，称为反应阈值；单位醋甲胆碱累积量的气道阻力上升值，称为阻力上升度；每毫升含1mg药物，吸入1min为1个单位，反应阈低于3单位为敏感性增高，哮喘患者均值为1、08单位；阻力上升度大于每单位每秒0、5cmH20/L为反应性增高，故哮喘患者的敏感性及反应性均增高，气道反应性测定对隐匿型哮喘的诊断很有价值，在患者平静呼吸的情况下可作出诊断。

　　1、尽量保持居室或工作环境内空气干燥，洁净，阳光及通风良好，必要时可应用空气过滤器，使空气经常处于循环过滤的状态下，目前常用的过滤方法，一为高效粒子空气过滤系统（High-efficiency partculate air filter system，HEPE），为一种微孔机械过滤装置，采用活性炭微孔滤膜，将悬浮于空气中大于2μm的微粒清除99、97%以上（空气中真菌孢子直径大多在2μm以上），活性炭滤膜不但可以滤除真菌孢子和微粒，而且可将空气中的真菌霉味分子吸收，另一种为静电吸附过滤方法，利用静电发生装置将空气中悬浮的微粒通过静电吸附。

　　2、真菌变应性哮喘病人的居室陈设应尽量简单，墙壁，地面宜用瓷砖铺砌，卧室宜选择在楼上，卧床采用较高的床架，床下不宜堆放杂物。

　　3、对于严重过敏患者应考虑易地治疗，已经证实是职业性真菌变态反应者，应及早脱离工作环境。

　　4、真菌变应性哮喘患者应避免到阴暗潮湿的环境如地窖，粮仓，沼泽地及柴草堆积或霉烂的地方。

　　5、尽量避免发酵食物及食用真菌的摄入。

　　1、一般治疗

　　（1）拟肾上腺素类药物：β肾上腺素能受体兴奋剂有极强的支气管扩张作用。该类药物主要通过兴奋β受体，激活腺苷酸环化酶，增加环磷腺苷（CAMP）的合成，提高细胞内环磷腺苷（CAMP）的浓度，扩张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜。由于麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素等对α、β1、β2受体有多种效应，故逐渐被β2受体兴奋剂替代，后者可选择性地舒张支气管平滑肌，大大减少了对心血管的副作用。目前常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、氯丙那林、双氯醇氨、丙卡特罗等。多采用口服和吸入给药方式，吸入又分气溶胶、雾化溶液和干粉剂等，具有用量少、起效快、副作用小等优点。口服剂型有缓释和控释制剂，可延长并较好维持有效血药浓度。在用β2受体兴奋剂时，某些病例可引起心率加快、手抖等，但随着用药时间延长而上述症状逐渐减轻或消失。

　　（2）茶碱类药物：氨茶碱解除支气管痉挛的作用已为半个多世纪的临床实践所证实。研究表明，茶碱有抗炎作用，能稳定和抑制肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，能拮抗腺苷引起的支气管痉挛，能刺激肾上腺髓质和肾上腺以外的嗜铬组织释放儿茶酚胺，增加健康的或疲劳的膈肌对低频刺激的收缩力。

　　（3）抗胆碱能类药物：可用异丙托溴铵（溴化异丙托品）吸入，一次20～80μg，3～4次/d。局部用药，无全身副作用，并具有较持久的解痉效果。

　　（4）糖皮质激素：糖皮质激素可预防和抑制气道炎症反应，降低气道反应性和抑制迟发相哮喘反应。其机理是抑制磷脂酶A2，阻止LTs、PGs、TXs和PAF的合成；抑制组胺酸脱羧酶，减少组胺的形成；增加β-受体和PGE受体的数量；减少血浆素原激活剂的释放及弹性蛋白酶和胶原酶的分泌；抑制支气管腺体中酸性黏多糖的合成；促使小血管收缩，增高其内皮的紧张度，从而减少渗出和炎症细胞的浸润等。总之，糖皮质激素对哮喘的疗效是综合作用的结果，也是目前治疗哮喘最有效的药物，但因长期应用可能产生众多的副作用，不应滥用。目前一般主张尽可能使用糖皮质激素气雾剂或干粉剂吸入治疗，每天剂量为400～800μg。其最大优点是在支气管内发挥特有的治疗作用，又避免了全身副反应。全身应用糖皮质激素主要用于哮喘急性严重发作或者呈哮喘持续状态的患者。为了避免或减轻全身应用糖皮质激素的副作用，应将维持量的泼尼松在每天或隔天晨间一次顿服。

　　2、非特异性免疫治疗

　　（1）冻干组胺丙种球蛋白（组胺丙种球蛋白）：又名组球蛋白（histaglobin），可用于治疗支气管哮喘。组球蛋白的治疗机制仍不十分清楚。可以肯定不是单纯人血丙种球蛋白（丙种球蛋白）的免疫功效，因为组球蛋白中的人血丙种球蛋白（丙种球蛋白）含量甚微。Shiffarth的试验证明，单独用人血丙种球蛋白注射不能使豚鼠产生对抗组胺的保护作用，而同等剂量的组球蛋白则有效。大多数人认为组球蛋白是一种综合抗原，能刺激机体产生抗组胺的抗体，从而消除内源性组胺的致病作用。也有人认为组球蛋白附于肥大细胞表面，在其周围形成组胺的高浓度状态，抑制肥大细胞的脱颗粒过程。一般用法为每周皮下注射1～2次，每次1ml，10次左右出现疗效，以后改为每月1次。不良反应有轻度头晕、头痛、皮疹。这些反应均在用药最初4针时发生，注射后20min左右，可自行缓解。

　　（2）冻干卡介苗（卡介苗素，BCG-E）：是卡介菌的菌体热酚乙醇提取物，主要为冻干卡介苗（BCG）多糖核酸等10多种成分，目前制剂规格为每支1ml，含冻干卡介苗（卡提素）0、5mg，是一种较好的纯生物制剂和较理想的免疫增强剂。经动物药理实验，冻干卡介苗（卡提素）能有效地激活巨噬细胞和T淋巴细胞，肺泡巨噬细胞的吞噬功能，具有平喘、抗变态反应、增强机体的细胞和体液免疫及促进单核巨噬细胞的增生和活力，并能激活T淋巴细胞释放各种淋巴因子。冻干卡介苗（卡提素）注射液1ml～2ml，肌内注射，隔天1次，30次为1疗程。副作用少见，可有发热，全身乏力，关节疼痛，注射局部硬结等。

　　3、特异性免疫治疗

　　最简单的特异性免疫治疗是避免接触真菌变应原。但完全避免真菌的接触是不可能的，所以常用的治疗方法就是特异性免疫治疗（即脱敏治疗）。脱敏治疗一般在3个月左右，封闭抗体水平上升时才开始见效，此后抗体水平不断上升，效果也比较巩固。一般要求脱敏治疗时间2～3年，有些患者需要更长时间。在脱敏治疗的过程中，如果哮喘发作，可照常应用对症治疗药物。轻度发作者，脱敏治疗可继续进行，重度发作时应暂停脱敏治疗。脱敏治疗一般是安全的，少数病人可出现局部或全身反应。局部红肿反应在24h内消退的，可继续治疗，但应密切注意发展情况；如局部形成硬结，48h以上不消退甚至形成无菌性坏死，考虑发生Ⅲ型变态反应，应中止脱敏治疗，改用其他疗法。全身性反应多由剂量过大引起，应适当降低注射剂量，以不引起反应为止。

　　4、预防治疗

　　（1）色甘酸（色甘酸钠）：有稳定肥大细胞，阻止其脱颗粒和释放介质的作用，可以降低气道高反应性和双相抑制速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应。宜在好发季节前2周开始用药，每次吸入20mg，3～4次/d。一般对真菌过敏性哮喘效果较好。对激素依赖性哮喘患者，应用本品可望减少激素用量。

　　（2）酮替芬：能抑制肥大细胞、中性粒细胞等释放组胺和慢反应物质，对抗组胺、缓激肽、5-HT、PAF和白三烯等物质的致炎作用，降低气道高反应性，增强β受体激动剂扩张气道的作用，预防和逆转β受体激动剂的快速耐受性，对速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应均有抑制作用。一般在发作前2周开始应用，2次/d，1mg/次。主要副作用为嗜睡、倦怠。